Новое исследование Northwestern Medicine выявило удивительную молекулярную связь между ВИЧ-1 и фрагментом белка, связанным с болезнью Альцгеймера, согласно результатам, опубликованным в Proceedings of the National Academy of Sciences.

Исследование показывает, как репликация вируса в клетках мозга затрудняется собственными нейродегенеративными процессами организма.

Новые данные свидетельствуют о том, что способность ВИЧ-1 собирать и высвобождать новые вирусные частицы в макрофагах и микроглии — иммунных клетках, которые служат резервуарами вируса в головном мозге — фактически нарушается фрагментом белка-предшественника амилоида (APP), известного как C99. Этот фрагмент, также связанный с прогрессированием болезни Альцгеймера, блокирует доступ ВИЧ-1 к мультивезикулярным тельцам (МВТ) — компартментам, где вирус обычно собирается.

«Макрофаги и микроглия служат резервуарами ВИЧ-1, в том числе в головном мозге, где инфекция связана с нейрокогнитивными расстройствами», — говорит соавтор исследования профессор Моджган Нагави Нагави из Северо-Западного университета. «В Т-клетках плазматическая мембрана является основным местом почкования ВИЧ-1, но в «профессиональных фагоцитах», таких как макрофаги и микроглия, основным местом сборки и почкования ВИЧ-1 служат внутриклеточные мультивезикулярные тельца. Тем не менее, мы по-прежнему недостаточно понимаем, какие факторы регулируют этот способ репликации и как они влияют как на репликацию ВИЧ-1, так и на его патогенез».

Предыдущие исследования лаборатории Нагави показали, что C99 нарушает способность ВИЧ-1 получать доступ к МВБ. В ответ вирус способствует разрушению C99, но этот защитный механизм непреднамеренно увеличивает выработку токсичных амилоидов, которые вредны для клеток мозга.

«В этом исследовании мы выявили, что два ключевых белка сортировки хозяина, а именно белок ESCRT TSG101 и субъединица сортировки вакуолярных белков VPS4A, играют различные роли в процессинге APP и полипротеина Gag ВИЧ-1», — сказал Нагави. «Это создаёт центральную линию конкуренции для этих факторов, но они запускают процессы, губительные как для хозяина, так и для вируса».

Исследование показало, что при истощении TSG101 репликация ВИЧ-1 нарушается, если только не снижается также экспрессия APP, что указывает на прямую конкуренцию за этот клеточный механизм, сказал Нагави. Между тем, субъединица VPS4A влияет как на продукцию вирусных частиц, так и на судьбу фрагментов APP, добавляя ещё один уровень сложности.

«С точки зрения хозяина, опосредованный TSG101 процессинг через MVB нежелателен, поскольку приводит к образованию токсичных амилоидов, однако ВИЧ-1 нуждается в этих факторах для правильной сборки и почкования», — сказал Нагави. «Стимулируя сортировку по секреторным MVB-путям, инфекция усиливает амилоидогенный процессинг, но создаёт конкуренцию со стороны CTF, C99, за доступ к таким факторам, как TSG101».

Результаты исследования предлагают новое понимание того, как репликация вируса и нейродегенеративные процессы пересекаются в мозге.

«Наши результаты дают новое представление о том, как пути сортировки APP и Gag пересекаются и приводят к конфликтующим потребностям везикулярной сортировки, которые определяют баланс репликации ВИЧ-1 и продукции нейротоксичного амилоида во время заражения микроглии», — сказал Нагави.

Сейчас группа расширяет исследование, чтобы изучить, как эти механизмы действуют в нейронах.